Skip to toolbar

เภสัชจลนศาสตร์ของยา phenytoin




ค่าเฉลี่ยระดับยา phenytoin ในเลือดของอาสาสมัครสุขภาพดีที่ได้รับยา phenytoin sodium รูปแบบ 300 mg extended capsules (เส้นทึบ) และรูปแบบ 100 mg extended capsules จำนวน 3 เม็ด (เส้นประ)

เภสัชจลนศาสตร์ของ phenytoin มีความซับซ้อน ทำให้มีปัญหาการใช้ยาค่อนข้างสูง การทำความเข้าใจเภสัชจลนศาสตร์ของ phenytoin อย่างย่อ ทำให้เภสัชกรแนะนำการใช้ยา phenytoin แก่ผู้ป่วยได้ดีขึ้น

การดูดซึม

Phenytoin มีคุณสมบัติเป็นกรดอ่อน (pKa ประมาณ 8.3) ละลายน้ำได้น้อยมาก ดูดซึมยาจากทางเดินอาหารเป็นไปได้ช้าและไม่สมบูรณ์ ส่วนใหญ่ถูกดูดซึมที่ลำไส้เล็กส่วนต้น การเปลี่ยนแปลง gastrointestinal motility อาจมีผลต่อการดูดซึมยาเมื่อบริหารโดยวิธีรับประทาน

            จึงไม่แนะนำให้เปลี่ยนยาจากบริษัทหนึ่งเป็นอีกบริษัทหนึ่งโดยไม่มีเหตุผลจำเป็น เนื่องจากยาแต่ละบริษัทอาจมีค่า bioavailability ไม่เท่ากัน และอาจทำให้เกิดพิษจากยา ถ้าเปลี่ยนไปใช้ยาที่มีค่า bioavailability สูงกว่า หรือทำให้การรักษาไม่ได้ผลถ้าเปลี่ยนไปใช้ยาที่มีค่า bioavailability ต่ำกว่า

การกระจายยา

            Phenytoin สามารถกระจายทั่วร่างกายและสมองได้อย่างรวดเร็ว ปริมาตรการกระจายยาประมาณ 0.6 – 0.8 ลิตร/กิโลกรัม มีค่าใกล้เคียงกับปริมาณน้ำทั้งหมดในร่างกาย (total body water) ในผู้ป่วยอ้วนอาจมีปริมาตรการกระจายตัวของยาเพิ่มขึ้น ยา phenytoin สามารถจับกับโปรตีนในพลาสมาได้สูงประมาณ 90% ดังนั้น ควรระมัดระวังการใช้ยาในผู้ที่มีระดับอัลบูมินต่ำ เช่น ผู้ที่มีการทำงานของตับหรือไตบกพร่อง มีกลุ่มอาการของโรคไต (nephrotic syndrome) มีแผลไฟไหม้ น้ำร้อนลวก มีแผลบาดเจ็บจากอุบัติเหตุ  มีภาวะขาดสารอาหาร มีภาวะ hyperbilirubinemia ผู้สูงอายุ ตั้งครรภ์ เป็นต้น เพราะอาจทำให้ free drug ในเลือดสูงกว่าปกติ อาจทำให้เกิดพิษจากยาได้ เนื่องจาก free drug สัมพันธ์กับการออกฤทธิ์และความเป็นเป็นพิษจากยามากกว่าระดับยาทั้งหมด (total drug)

การแปรสภาพและกำจัดยา

            ร้อยละ 95 – 96 ของยาที่ถูกดูดซึมจะถูกแปรสภาพที่ตับโดยเอนไซม์ cytochrome P450 (CYP450) ในกระบวนการแปรสภาพยา การทำงานของเอนไซม์จะมีความจุจำกัดหรือมีภาวะอิ่มตัว (Capacity-limited or saturable process) กล่าวคือการกำจัดยาจะไม่เป็นสัดส่วนกับปริมาณยาที่มีอยู่และตับจะแปรสภาพยาได้ไม่เต็มที่ มีลักษณะเฉพาะเรียกว่า เภสัชจลนศาสตร์แบบไม่เป็นเส้นตรง (non-linear pharmacokinetic) สามารถอธิบายได้ด้วย Michaelis-Menten equation

เมื่อ    Dose (mg/day)   คือ ขนาดยาที่ได้รับต่อวัน
          Vmax (mg/day)  คือ อัตราสูงสุดของการแปรสภาพยา
          Km (mg/L)         คือ ระดับยาในเลือดสูงสุด เมื่อ Vmax มีค่าเป็นครึ่งหนึ่ง หรือค่าคงที่ Michaelis-Menten
          Css (mg/L)         คือ ระดับยาในเลือดที่สภาวะคงที่

          ในผู้ใหญ่ Vmax มีค่า 10 – 1000 mg/day และ Km มีค่า 1 – 15 mg/L
ค่าเฉลี่ยของ Vmax ในผู้ป่วยโรคลมชักประมาณ 500 mg/day หรือ 7 mg/kg/day
และ Km เฉลี่ยประมาณ 4 mg/L ตามลำดับ

เด็กอายุ น้อยกว่า 6 ปี มีค่า Vmax (mg/kg/day) มากกว่า เด็กอายุ 7 – 16 ปี ซึ่งมากกว่าในผู้ใหญ่ด้วย
เด็กอายุ 6 เดือน – 6 ปี มีค่า Vmax 10 – 13 mg/kg/day
เด็กอายุ 7 ปี – 16 ปี มีค่า Vmax 8 – 10 mg/kg/day

ค่า Km ในเด็กมีความแตกต่างกันในหลายการศึกษา บางการศึกษารายงานว่า 2 – 3 mg/L และบางรายงาน
พบว่า 6 – 8 mg/L ดังนั้นการใช้ค่า Km ในเด็กในการคำนวณอาจทำให้มีความคลาดเคลื่อนได้มาก ควรวัดระดับยาในเลือด
สำหรับผู้ป่วยกลุ่มนี้เพื่อหาค่า Km ของผู้ป่วยแต่ละราย

ยาถูกขับออกทางปัสสาวะในรูปเดิมร้อยละ 1 – 5 ส่วน metabolites ของยา phenytoin คือ p-HPPH-glucuronide ขับออกทางปัสสาวะร้อยละ 60 – 90 จึงสามารถใช้ระดับยาในปัสสาวะ ตรวจสอบความร่วมมือในการใช้ยาได้

Condition or diseaseตัวอย่าง
Enzyme inductionVmax เพิ่มการใช้ยา phenobarbital หรือ carbamazepine ร่วมด้วย
Hepatic cirrhosisVmax ลดลด enzyme activity
Competitive inhibitionKm เพิ่มการใช้ยา cimetidine หรือ chloramphenicol ร่วมด้วย
Decrease plasma protein bindingKm ลดระดับ albumin ในเลือดลดลง หรือเกิดการแทนที่ของยาอื่น
เช่น valproic acid หรือ salicylate
ภาวะของโรคที่มีผลต่อค่าพารามิเตอร์ Vmax และ Km